医院感染的常见病原菌，近20年来，革兰阴性菌的耐药性日趋严重。碳青霉烯类抗菌药物曾被认为是治疗革兰阴性菌严重感染的最后一道防线，但随着碳青霉烯酶的出现，碳青霉烯类耐药革兰阴性菌的检出率在全球范围内呈增长趋势。此类病原菌通常为多重耐药或泛耐药菌株，可选药物极为有限，某些情况下甚至无药可用。该文着重介绍对碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染可能有效的抗菌药物及治疗策略，为此类细菌感染治疗药物的合理选择提供帮助。
CRE（Carbapenem-resistantEnterobacteriaceae）主要是指对亚胺培南、美罗培南、多利培南（MIC≥4μg/ml）或厄他培南（MIC≥2μg/ml）任何一种碳青霉烯类药物耐药的肠杆菌科细菌（其中对亚胺培南天然不敏感的摩氏摩根菌、变形杆菌、普罗维登斯菌需要对除亚胺培南以外的碳青霉烯类药物耐药）。肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌是CRE的主要成员，也是中国CRE种属构成中的前两名[1]。年全国细菌耐药监测报告显示，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率全国平均为10.1%，比年上升了1.1个百分点，并且地区间差异较大，其中河南省最高，为32.5%，其次为上海（27.1%）、北京（21%），全国范围内的总体耐药率呈现缓慢上升的趋势。
一、碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染的治疗
CR-GNB往往呈现多重耐药，常同时对喹诺酮类、氨基糖苷类等抗菌药物耐药，所致感染治疗难度大，可选药物有限。抗菌医院或本地区的耐药菌流行病学、细菌耐药类型、药敏结果、感染部位及严重程度、患者的病理生理状况和抗菌药物的药代动力学/药效动力学(PK/PD)特点，选择合适的抗菌药物，以达到疗效最大化及不良反应最小化。
二、氨基糖苷类（妥立康妥布霉素应用）
主要用于治疗革兰阴性菌感染的氨基糖苷类包括庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星及异帕米星。氨基糖苷类药物属浓度依赖性药物，并具有较长的抗菌药物后效应。当Cmax/MIC为8～10时具有较好的临床疗效，但使用AUC/MIC可能对于肠杆菌科细菌能更好地评估其杀菌效果。本类药品治疗剂量与中*剂量接近，且个体差异大，建议开展血药浓度监测指导个体化用药。体外药敏提示敏感的CR-GNB感染使用氨基糖苷类单药治疗时，即使优化给药方案，体内疗效仍然有限，而不论在MIC范围内或低于MIC浓度时，氨基糖苷类与其他药物联用都能起到协同杀菌作用[37]。因此，推荐氨基糖苷类与替加环素、多黏菌素、碳青霉烯类等联合使用治疗CR-GNB感染。另外，不同氨基糖苷类药物可能对不同革兰阴性菌抗菌活性存在差异，研究显示妥布霉素更适用于铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等非发酵糖菌所致感染[36]，新的氨基糖苷类药物Plazomicin(ACHN-)有望和其他药物联用治疗CR-GNB所致感染[38,39]。
三、联合用药
3.10.1碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)
CRE对各类抗菌药物的耐药性强，多呈广泛耐药。与其他碳青霉烯类耐药菌相比，CRE致病性强，病死率高。对CRE敏感率较高的抗菌药物多为多黏菌素和替加环素，常需与其他抗菌药物联合应用。常用两药联合方案包括多黏菌素＋碳青霉烯类、多黏菌素＋磷霉素、替加环素＋碳青霉烯类、替加环素＋氨基糖苷类、磷霉素＋氨基糖苷类，三药联合主要为多黏菌素＋替加环素＋碳青霉烯类。
3.10.2碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)
鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率达50%以上，仅对少数抗菌药物(多黏菌素、替加环素、舒巴坦和含舒巴坦的复合制剂)有较高的敏感率。常用两药联合方案包括舒巴坦或舒巴坦合剂＋多黏菌素、舒巴坦或舒巴坦合剂＋替加环素、舒巴坦或舒巴坦合剂＋碳青霉烯类，三药联合主要为舒巴坦或舒巴坦合剂＋替加环素＋碳青霉烯类、亚胺培南＋利福平＋多黏菌素或妥布霉素。
3.10.3碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌(CRPA)
铜绿假单胞菌具有易定植、易变异和多重耐药特点，主要分离自结构性肺病、黏膜屏障破坏及免疫力低下感染患者。联合抗菌治疗效果优于单药治疗。常用两药联合方案包括多黏菌素＋抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类、多黏菌素＋环丙沙星、多黏菌素＋磷霉素、抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类＋氨基糖苷类、抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类＋磷霉素、环丙沙星或左氧氟沙星＋氨基糖苷类，三药联合主要为多黏菌素＋抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类＋环丙沙星、多黏菌素＋抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类＋磷霉素。
总之，目前CR-GNB的快速增长使临床感染控制面临极大挑战，且可选药物有限，在缺乏更有效治疗方法的现状下，现有抗菌药物联合使用也许能够提高疗效、延缓耐药株的出现。但是，迄今尚无相关证据表明何种联合治疗方案疗效最佳，需要结合当地耐药菌流行病学特征、细菌药敏结果、感染部位及严重程度、抗菌药物的PK/PD特点和宿主因素综合考虑。另外，还需进一步研究CR-GNB耐药机制、抗菌药物PK/PD特点及宿主免疫学特征等，优化治疗方案，探讨新的治疗方法，以便更有效地防治CR-GNB感染。
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