目前，免疫治疗已成为肿瘤治疗领域的璀璨明星，不同类型的肿瘤，不同的免疫检查点抑制剂以及琳琅满目的临床试验，让这个领域“火”得不行。
由于免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointBlockade）能够激活机体的免疫系统，在治疗肿瘤的同时，可能对机体的正常组织和器官产生损害，从而出现免疫相关不良反应（Immune-RelatedAdverseEvents，irAE），严重时可致死，如免疫相关性心肌炎、肺炎、结肠炎以及中枢神经系统病变等。
年，最新一期新英格兰医学杂志发表了来自纪念斯隆-凯特林癌症中心的Postow教授等所撰写的“免疫相关不良反应”的综述，重点阐述了十个免疫相关不良反应中需要思考的问题。
今天小编带领大家一起去梳理一下这十个常见的问题吧。
问题一：为什么会发生免疫相关不良反应？
回答：准确的机制尚不清楚。
CTLA-4对免疫系统的抑制主要在免疫反应的初始阶段，抑制T细胞的激活；而PD-1对免疫系统的抑制主要在免疫反应的晚期阶段，发生于外周组织器官中。
CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂发生的不良反应不同，CTLA-4抑制剂的不良反应往往更为严重。CTLA-4往往容易发生结肠炎和垂体炎；而PD-1抑制剂往往发生肺炎和甲状腺炎。
尚不清楚这两类免疫调节点抑制剂发生不良反应是否具有器官特异性，但有研究表明，正常垂体细胞上有表达CTLA-4，这似乎一定程度上解释了为什么CTLA-4抑制剂容易发生垂体炎。
PD-L1抑制剂导致出现甲状腺炎，特别容易出现在那些在治疗时或治疗过程中产生抗甲状腺抗体的患者，这说明了PD-1抑制剂除了调节T细胞免疫外，可能也调节体液免疫功能，促进抗甲状腺抗体的产生。
在报道的2例免疫相关心肌炎患者中，患者心肌组织中特异性浸润的T细胞和肿瘤组织相同，但心肌组织中却无B细胞浸润和抗体沉积，提示免疫调节点抑制剂激活的T细胞攻击肿瘤外，也攻击和肿瘤表达相同抗原的心肌组织。
另外，有研究显示，ipilimumab所致的结肠炎患者中，IL-17明显升高，提示细胞因子也参与了免疫相关不良反应的发病机制中。
图1免疫不良反应发生的可能机制问题二：如何处理免疫相关不良反应？
回答：
延迟给药；暂时给予免疫抑制治疗，包括口服激素或者使用免疫抑制剂，最常用的免疫抑制剂为inflliximab；目前各种免疫相关不良反应的处理流程均来自临床经验，多学科协作处理免疫相关不良反应可能是最好对策；
问题三：免疫相关不良反应发生的时间？
回答：
免疫相关不良反应通常发生在用药后最初几周或者几月。当然，免疫相关不良反应也可以发生在任何时候，包括停用免疫调节点抑制剂后。
多项研究表明，CTLA-4或者PD-L1抑制剂所致免疫相关不良反应皮肤病变出现最早。
对于偶尔长达数年给予抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者，并没有见到免疫不良反应累积发病率的升高。
免疫调节点抑制剂长期使用的副作用尚不清楚。
问题四：为什么有的患者出现免疫相关副作用，而有的患者不出现免疫相关副作用？
回答：
研究者试图寻找基因异常是否和免疫相关副作用发生相关。其中一项纳入例采用ipilimumab治疗的黑色素瘤患者的荟萃分析未发现HLA-A的异常与免疫相关不良反应发生相关。然而，更大，更多基因异常与免疫不良反应发生相关性的研究尚在进行中。
有意思的发现是，患者胃肠道微生物菌群与免疫相关不良反应反生有关。有两项回顾性研究发现，如果胃肠道微生态中拟杆菌多的患者，ipilimumab诱发的结肠炎发生率明显下降，但其具体机制不清。
问题五：免疫相关副作用的出现是否和免疫调节点抑制剂的疗效相关？
回答：
目前的共识是：免疫相关不良反应的发生不是免疫治疗获益所必须的。
少数研究显示，与不发生免疫相关副作用患者相比，发生免疫相关副作用者具有更高的肿瘤应答率。然而，在一项大型的关于ipilimumab的回顾性研究中却显示：发生与不发生免疫相关不良反应的患者预后均相似。
某些特殊的免疫相关不良反应和免疫治疗疗效有关。如黑色素瘤患者治疗中出现白癜风，提示免疫治疗效果好。
问题六：治疗免疫相关不良反应的免疫抑制治疗是否影响免疫治疗的疗效？
回答：
回顾性研究显示，对于出现免疫相关不良反应的患者，采用免疫抑制治疗，其免疫治疗的效果总体上未见恶化，但是不除外有个体差异，可能与免疫抑制剂使用种类有关。
需要进一步研究去探索免疫抑制剂种类，给予时机及疗程与临床疗效的关系。
问题七：免疫抑制治疗还有其他的副作用吗？
回答：
糖皮质激素能够导致高血糖、液体潴留、焦虑以及当减量过快致医源性肾上腺皮质功能不全。
尽管很少需要长期使用皮质激素，但若长期使用激素能够导致库欣综合征、骨质疏松、青光眼、机会性感染以及近端肌无力。
免疫抑制导致的机会性感染包括：肺曲霉菌病、CMV肝炎、PCP肺炎等。在一项纳入例黑色素瘤患者的回顾性研究中，使用免疫抑制治疗（糖皮质激素或者infliximab）患者13.5%发生严重感染。
考虑到潜在机会感染风险，对于每天口服强的松20mg及以上患者，推荐采用TMP-Co预防PCP感染。
问题八：当严重免疫相关不良反应缓解后，再次使用免疫调节点抑制剂治疗是否安全？
回答：无前瞻性实验说明这个问题。
一项对黑素素瘤的回顾性研究中，当ipilimumab所致的免疫相关副作用缓解后，使用抗PD-1治疗是安全的，后续抗PD-1治疗免疫相关副作用的发生率仅3%。
另一项NSCLC的回顾性研究中，当抗PD-L1治疗所致免疫相关副作用缓解后（延迟给药或者采用皮质激素），再次给予抗PD-1治疗，38例再次治疗的患者中，50%未出现免疫相关副作用，24%出现初期副作用的复发；26%发生新的免疫相关副作用。
对于是否再次使用免疫调节点抑制剂治疗取决于既往副作用的严重程度，是否有可供选择的处理方法以及肿瘤的总体状况。
绝对禁止再次使用的情况主要是危及生命的*性反应，特别是累及心脏，肺部以及神经系统的*性反应。
问题九：当免疫相关不良反应缓解后，是否有必要再次使用免疫调节点抑制剂？
回答：
在黑素素瘤和NSCLC的回顾性研究中发现，当患者使用免疫调节点抑制剂有应答，但后来出现免疫相关不良反应而停药，这部分患者的无疾病进展生存率和总体生存率与那些不良反应缓解后，继续使用免疫治疗的患者相似。
建议：需要继续随访这些回顾性研究的患者最终结局，比较两者差异；同时也需要设计临床研究验证短期免疫治疗的疗效。
问题十：特殊患者使用免疫调节点抑制剂治疗是否安全？
回答：
特殊患者包括：具有自身免疫性疾病；器官或者造血干细胞移植患者；慢性病*感染患者；肝肾功能不全以及高龄患者；
对于具有自身免疫病患者：可以使用；可能会导致基础免疫病的加重，但不严重；对于实体器官移植患者：对于肾脏移植患者可能导致肾脏排异引起肾衰竭，但可以通过透析替代，而对于心脏移植患者，则比较麻烦；如果需要使用，必须平衡风险，无其他肿瘤有效治疗手段，使用期间需要密切监测；对于造血干细胞移植患者：需要设计临床研究进行评估。有一项回顾性研究，纳入28例使用ipilimumab单抗的造血干细胞移植患者，21%发生了免疫相关不良反应，1例因为免疫相关性肺炎和结肠炎死亡，同时也有报道发生了肝脏和胃肠道的移植物抗宿主病。对于慢性肝炎病*和HIV感染患者：可以使用；对于肝功能不全、肾衰竭患者：可以使用；对于高龄患者：可以使用。
小结
这十个问题是免疫相关不良反应经常思考的问题，医生和患者都很